Grant 2025 : Explorer de nouvelles molécules avec Anne-Emilie Decleves

Objectif
Ce projet vise à comprendre comment l'enzyme sirtuine 1 (SIRT1) contribue aux problèmes de développement des cellules musculaires causés par DUX4 chez les patients atteints de FSHD.

Financement AMIS FSH : 10 000 euros

Établissement & équipe de recherche : Laboratoire de Biochimie Métabolique et Moléculaire (LMMB), Institut de Recherche en Sciences et Technologies de la Santé, Université de Mons (UMONS), Belgique, sous la direction du Pr Anne-Emilie Declèves

Durée du projet : 2 ans à compter du 1er janvier 2026

Résumé du projet

Rôle de la sirtuine 1 dans la FSHD
La SIRT1 est une enzyme principalement connue pour son rôle dans l'ajustement métabolique cellulaire lorsqu'elle est localisée dans le cytosol, le milieu intracellulaire.
Cependant, il a été découvert que la SIRT1, une protéine présente dans le noyau de la cellule, jouait un rôle dans la différenciation des myoblastes (cellules qui donnent naissance aux muscles) en régulant un programme de transcription myogénique (ensemble d'instructions permettant la formation des muscles). Plus récemment, la neddylation (un processus biologique essentiel qui régule la progression du cycle cellulaire) de la SIRT1, qui influencerait sa localisation subcellulaire, a été mise en évidence comme un processus clé de la myogenèse. L'expertise combinée du LMMB (Laboratory of Metabolic and Molecular Biochemistry) en bioénergétique et métabolisme et du PhRR (Laboratoire de Physiologie et Réadaptation Respiratoire) en physiopathologie de la FSHD a permis d'émettre l'hypothèse d'une différenciation musculaire anormale dans le muscle FSHD. Cette anomalie pourrait être liée à une activité inappropriée de la SIRT1. Les données préliminaires ont en effet révélé une augmentation de l'expression et de la concentration nucléaire de la SIRT1 dans les myoblastes exprimant le gène responsable de la FSHD, DUX4. Par ailleurs, au vu des récentes découvertes sur la neddylation de SIRT1, il est probable que des altérations de ce mécanisme affectent la régénération musculaire post-natale.

Objectif du projet
Le projet vise à comprendre comment l'enzyme sirtuine 1 (SIRT1) contribue aux problèmes de développement des cellules musculaires causés par DUX4 chez les patients atteints de FSHD. Pour ce faire, des études de gain et de perte de fonction permettront d'évaluer l'impact d'une altération de la voie SIRT1 sur la différenciation des myoblastes humains atteints de FSHD. Dans le cadre du programme de recherche, il est prévu d'étudier le lien entre DUX4 et l'axe SIRT1 sur trois types de cellules : les myoblastes, les myocytes et les myotubes humains inductibles à DUX4. Dans le cadre de ce programme de recherche, il a été identifié la nécessité d'évaluer le lien de causalité entre l'expression de DUX4 et SIRT1. Pour ce faire, il a été mis au point une stratégie de traitement des cellules musculaires FSHD à l'aide d'oligonucléotides antisens (AO) ciblant les ARNm de DUX4. L'objectif est de renforcer la compréhension de la physiopathologie afin d'identifier de nouvelles molécules cibles pour la recherche et le développement de nouveaux traitements.