🧬 GRANT 2023 - Financement du projet porté par Frédérique MAGDINIER

Séquençage de longs fragments pour réduire l’impasse diagnostique chez les patients cliniquement diagnostiqué de dystrophie facio-scapulo-humérale (FSHD)

OBJECTIF : affiner le diagnostic de la FSHD pour réduire l'errance diagnostique des patients

FINANCEMENT AMIS FSH : ce projet est financé à hauteur de 15 000 euros par l’association

PERIODE : à compter de septembre 2023 pour une durée de 18 mois

LIEU & EQUIPE DE RECHERCHE : Centre de Génétique Médicale de Marseille (MMG – UMRS 1251), sous la direction du Dr. Frédérique Magdinier, directrice de recherche INSERM.

DESCRIPTIF :

Depuis de nombreuses années, l’équipe dirigée par le Dr. F. Magdinier collabore de façon étroite avec le Département de Génétique Médicale de l’hôpital de la Timone-enfants à Marseille. Faisant suite à l’évaluation clinique par des neurologues spécialisés sur les maladies neuromusculaire, ce département hospitalier est l’un des deux centres en France responsable du diagnostic moléculaire de la FSHD. Le département de génétique Médicale reçoit chaque année environ 300 demandes de diagnostic de la FSHD.

Depuis 2011, le département de génétique Médicale a développé une nouvelle stratégie de diagnostic basée sur la technique de peignage moléculaire (figure 1A). Cette technique basée sur la visualisation de molécules d’ADN grâce à des sondes fluorescentes permet en une étape d’identifier les 2 chromosomes 4q et les 2 chromosomes 10q qui est fortement homologue au chromosome 4q. Grâce à la coloration spécifique des éléments D4Z4 en vert, il est également directement possible de compter le nombre de D4Z4 (figure 1B).

Si ce nombre est inférieur à 10 copies sur l’un des deux chromosomes 4, une FSHD de type 1 est conclue.

Si ce nombre est supérieur à 10, il peut s’agir d’une FSHD de type 2 qui nécessite alors des explorations complémentaires qui seront réalisées en lien avec l’équipe de recherche de F. Magdinier.

En explorant de façon plus détaillée certaines images de peignage, l’équipe clinique et l’équipe de recherche ont identifié en 2017 des remaniements plus complexes de la région 4q chez des patients atteints cliniquement de FSHD (figure ci-dessous). Depuis cette première description, nous avons étudié plus de 2360 cas par peignage moléculaire et identifié plus de 140 cas que nous appellerons « atypiques » du point de vue génétique mais typiques du point de vue clinique. L’équipe a montré que certains de ces remaniements étaient retrouvés de façon identique chez certains patients indiquant un mécanisme génétique conservé.

Le projet de recherche financé par Amis FSH vise à caractériser ces remaniements complexes afin d’identifier les régions génétiques qui sont impliquées et comprendre les mécanismes qui y sont associés. L’équipe utilisera pour cela une nouvelle technique de pointe, le séquençage de long fragments développée par Oxford Nanopore (https://nanoporetech.com). Dans un premier temps, le séquençage portera sur 12 échantillons représentatifs de la cohorte de 140 cas.

L’approche proposée aura un impact direct sur le diagnostic des patients car notre travail contribuera à la description des régions qui sont impliquées dans la maladie.

Notre projet contribuera également au développement de nouveaux outils pour le développement du diagnostic moléculaire des patients, à la classification moléculaire des différentes catégories de patients et à la mise en place des nouvelles étapes dans le diagnostic de cette maladie complexe.