DUX4 fête ses 25 ans

À l’occasion des 25 ans de la découverte de l’implication du DUX4 dans la FSHD, un article de synthèse impressionnant retrace l’histoire de ce gène.

Ils s’y sont mis à trois – ce qui n’était sans doute pas de trop, vu l’ampleur de la documentation mobilisée – pour rédiger cet impressionnant article de synthèse et qui retrace l’histoire de DUX4 (Double Homeobox 4).

Les trois auteurs sont eux-mêmes des figures majeures de de cette histoire : Alexandra Belayew et Peter Zammit, membres du conseil scientifique d’AMIS FSH, ainsi qu'Alberto Rosa, de l’université nationale de Córdoba, en Argentine.

Dans cet article publié, publié en août 2025 dans la revue Skeletal Muscle, ils racontent comment, en 25 ans, DUX4 est passé du statut de pseudo-gène sans importance à celui de pièce maîtresse dans la FSHD.

DUX4 : des années d’errance

DUX4 est un gène nécessaire et actif au tout début du développement embryonnaire. Ensuite, il est normalement « verrouillé ». Quand tout se passe bien, mais, dans la myopathie FSH (FSHD), des anomalies provoquent sa réactivation inappropriée, ce qui perturbe le fonctionnement cellulaire et conduit à la dégénérescence musculaire.

Les auteurs rappellent qu’il a fallu plus de dix ans pour que ce rôle central de DUX4 dans la FSHD soit largement reconnu.

Une avancée décisive s’est produite en 2007, quand l’équipe d’Alberto Rosa a démonstré sa toxicité pour les cellules. L’année suivante, le groupe de Michael Kyba comparait les effets de l’expression des six gènes alors suspectés dans la FSHD (FRG1, FRG2, TUBB4q, ANT1, DUX4 et DUX4c) dans des myoblastes (cellules souches à l’origine des cellules musculaires) : seul DUX4 provoquait une toxicité manifeste.

Par la suite, la protéine DUX4 a été largement étudiée, tant sa conformation que les gènes cibles qu’elle active. Ces derniers sont si nombreux qu’ils entraînent une cascade d’effets, dont la mort des cellules musculaires. Les mécanismes en jeu restent à élucider.

Stratégies thérapeutiques

En parallèle, les efforts se sont aussi concentrés pour découvrir des stratégies thérapeutiques visant à stopper ou atténuer les effets de DUX4, ce qui reste – ô combien ! – d’actualité.