C’est toujours difficile d’analyser toutes ces publications scientifiques autour de la FSH. Complexes et en anglais, quand on les lit, on ne sait pas s’il faut se réjouir ou au contraire déprimer car la recherche n’avance pas. AMIS FSH a décidé de contacter l’un des plus grands chercheurs américains sur la FSHD et de lui poser tout plein de questions… et surtout de traduire ses réponses… 🙂 Voici l’interview du brillant et bienveillant Michael KYBA !

 

Bonjour Michael, en quelques mots, pouvez-vous vous présenter brièvement ? quelles études avez vous suivies ? où travaillez vous ?

J’ai fait mon doctorat à l’UBC (University of British Colombia) de Vancouver, au Canada, dans le domaine de la génétique du développement et de la biologie de la chromatine. Ensuite, j’ai poursuivi mes recherches postdoctorales à l’Institut Whitehead au MIT (Massachussets Institute of Technology) avec George Daley, où j’ai travaillé sur les cellules souches pluripotentes et hématopoïétiques. En 2003, j’ai rejoint la faculté de l’Université du Texas Southwestern Medical Center, où j’ai continué à travailler sur les cellules souches, mais j’ai développé un nouvel intérêt pour la biologie du muscle squelettique, et j’ai en effet commencé à étudier la FSHD. Ma femme (Rita Perlingeiro, également une éminente biologiste dans le domaine de la régénération du muscle squelettique) et moi avons été recrutés à l’Université du Minnesota en 2008, où nous sommes tous deux professeurs dans les départements de médecine et de pédiatrie.

 

A la fin de l’année dernière, nous avons lu que vous avez maintenant un modèle de souris et que vous avez réussi à introduire le gène DUX4 dans le muscle des souris. Cela signifie que vous pouvez maintenant espérer qu’il existe un moyen de comprendre le mécanisme de la FSH, et d’essayer et de tester des médicaments pour trouver un traitement pour les malades FSH. Pouvez-vous expliquer plus en détails, pour nos adhérents, le contenu de vos recherches ?

Une grande partie de notre travail sur la FSHD a été orientée vers la compréhension du fonctionnement de la protéine DUX4. Nous avons analysé les domaines de la protéine, fait des mutations, exprimé la protéine dans différents types de cellules, et essayé de le mettre dans des souris. Nos premiers efforts pour générer un modèle animal ont été compliqués à cause de la toxicité de DUX4. Nous avons conçu un système dans lequel le gène pourrait être activé ou désactivé en fournissant un médicament aux souris. Nous avons été en mesure d’avoir des souris portant le gène, mais il a été soit silencieux, dans ce cas les animaux n’étaient pas utiles pour étudier l’activité de DUX4, soit il a conduit à la disparition précoce des porteurs, généralement à l’état d’embryons. Cela s’est produit même en l’absence de médicament, c’est-à-dire dans l’état non activé. Mais en biologie, aucun gène n’est vraiment éteint, il y a seulement des degrés de niveaux inférieurs d’expression.

Plus récemment, nous avons modifié notre système d’expression pour atteindre des niveaux d’expression encore plus bas dans l’état éteint. Et ces nouvelles souris nous ont finalement permis d’étudier les effets de DUX4 lorsque le gène est activé. L’étude que nous avons publiée en septembre 2017 a expliqué ce qui arrive aux souris lorsque le gène DUX4 est exprimé spécifiquement dans le muscle squelettique de ces souris. Il provoque beaucoup de dommages au muscle de ces souris, et cela même lorsqu’il est exprimé à des niveaux très très bas, des niveaux auxquels la protéine n’est effectivement pas détectée dans la plupart des cellules.

 

Drs. Darko Bosnakovski and Michael Kyba


Ce modèle permet donc une meilleure compréhension de notre maladie ?

La vérité c’est que le terrain n’a aucune idée de la raison pour laquelle le muscle dégénère dans la FSHD. Regarder le processus se dérouler ou l’étudier sur un modèle animal permet un d’avoir un aperçu sans précédent dans le processus de la maladie.

 

Pourquoi ce modèle animal est important pour tester et choisir le bon médicament pour proposer le bon traitement ?

Les essais des médicaments peuvent être accélérés si les études sont d’abord faites sur les animaux avant de les tester sur les hommes. Ce n’est pas simplement par sécurité mais parce que la FSHD est une maladie rare, il y a un nombre de participants limité pour les essais cliniques sur l’homme. Les modèles animaux peuvent aider à identifier les traitements les plus efficaces, priorisant ceux à tester pour les essais cliniques sur l’homme.

 

Selon les avancées de la recherche, en particulier des vôtres, êtes-vous confiant sur la possibilité que dans un futur proche les choses vont avancer plus vite et que la recherche pourra enfin proposer un traitement aux malades FSH ?

Je ne suis pas confiant, mais j’ai de l’espoir. Il y a tellement plus d’activités de recherche sur la FSHD qu’il y a 14 ans lorsque nous avons commencé à travailler sur DUX4. En particulier, un grand changement au cours des 5 dernières années a été le développement d’un intérêt significatif de la part des sociétés pharmaceutiques et biotechnologiques pour la FSHD. Le secteur a apparemment mûri au point que les compagnies pharmaceutiques peuvent maintenant voir une voie de développement pour les thérapies qui les intéressent. Cependant, il existe des défis indéniables. Le principal parmi ceux-ci est la lente progression de la FSHD. Déterminer si une intervention fonctionne est beaucoup plus cher dans une maladie à évolution lente que dans une maladie qui progresse rapidement (1). Ce n’est pas une raison pour ne pas avoir de l’espoir, mais plutôt pour aller de l’avant, avec des attentes réalistes. J’espère que nous verrons un certain nombre d’études de thérapies sur des souris au cours des trois prochaines années, et j’espère que celles-ci ouvriront la voie à des études chez l’homme dans une décennie.

 

Une question supplémentaire pour terminer cette interview, quelle la raison pour laquelle vous avez commencé à vous intéresser à la FSH et la raison pour laquelle chaque jour vous travaillez sur ce sujet avec l’unique but de trouver un traitement ?

J’ai commencé à travailler sur la FSHD quand une famille dont un membre était affecté par la FSHD est venue nous voir Rita et moi pour nous questionner sur des thérapies potentielles sur les cellules souches, en 2004. Avant cela, je n’avais pas entendu parler de cette maladie. J’ai été frappé par le fait que, bien que la génétique ait été déterminée, ou du moins que la mutation ait été identifiée, on ne comprenait pas clairement pourquoi cette mutation causait la maladie. Cela ressemblait à un puzzle qui était terriblement proche d’une solution, et donc très attrayant sur le plan scientifique. Du point de vue humain, j’ai été frappé par les répercussions considérables que cette maladie a sur ceux qui en souffrent, mais aussi par la force et la détermination internes et les perspectives positives qu’une personne peut avoir malgré cette maladie. Pour cette raison, j’encourage mon laboratoire à interagir avec la communauté FSHD, par exemple à travers des visites de laboratoire avec le groupe de soutien du Minnesota FSHD local. Comprendre la maladie que vous étudiez sur un plan personnel, en interagissant avec les personnes touchées, est une source d’inspiration et de bonheur pour nous.

 

Un tout grand merci à Michael KYBA pour sa grande disponibilité et sa riche expertise, et à Rachel BOUTET, notre super administratrice super bilingue ! 🙂

 

(1) C’est notamment pour relever ce défi qu’AMIS FSH finance l’étude sur les cas infantiles FSH de l’institut IMOTION http://www.amisfsh.fr/home-3/larecherche/projets/